西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡尚研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：胞內(nèi)菌入侵腫瘤細(xì)胞后，會(huì)通過(guò)特定的信號(hào)通路來(lái)重塑腫瘤細(xì)胞骨架，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉(zhuǎn)移過(guò)程中受到損傷。

近日，科技日?qǐng)?bào)記者從西湖大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院蔡尚研究員團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表最新研究論文，首次證實(shí)乳腺癌組織中存在多種獨(dú)特的“胞內(nèi)菌”，并揭示了它們?cè)谀[瘤轉(zhuǎn)移定植過(guò)程中所起的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中長(zhǎng)期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉(zhuǎn)移的新因素，為臨床控制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了全新的視角。

胞內(nèi)菌影響的不是腫瘤生長(zhǎng)

2020年左右，有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌也是癌癥本身的組成部分，存在于廣泛的癌癥類型中。這些細(xì)菌絕大多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被稱為胞內(nèi)菌。

那么，胞內(nèi)菌在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中扮演著什么樣的角色？2017年起，蔡尚團(tuán)隊(duì)基于經(jīng)典的小鼠自發(fā)乳腺癌模型，構(gòu)建了嚴(yán)格的腫瘤菌群研究體系，對(duì)這一問(wèn)題啟動(dòng)了專項(xiàng)研究。

蔡尚介紹，當(dāng)時(shí)胞內(nèi)菌還是一個(gè)未被證實(shí)的猜想。胞內(nèi)菌在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的含量很低，研究團(tuán)隊(duì)不斷改良檢測(cè)和染色方法，終于觀察到小鼠腫瘤里的細(xì)菌定位，并通過(guò)高分辨率的電鏡清晰地看到了細(xì)菌存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

下一步，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些胞內(nèi)菌的功能進(jìn)行了探索。一個(gè)簡(jiǎn)單的思路是：清除這些細(xì)菌，看看腫瘤會(huì)發(fā)生什么變化。

“結(jié)果顯示，清除腫瘤菌群之后，腫瘤重量并沒(méi)有受到影響，但肺轉(zhuǎn)移顯著下降。這表明，腫瘤菌群很可能影響的不是腫瘤的生長(zhǎng)，而是轉(zhuǎn)移過(guò)程。”蔡尚說(shuō)。

胞內(nèi)菌可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

基于此發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出假設(shè)：腫瘤組織中的胞內(nèi)菌會(huì)和腫瘤細(xì)胞一起遷移到達(dá)遠(yuǎn)端器官并影響轉(zhuǎn)移。也就是說(shuō)，腫瘤細(xì)胞里的細(xì)菌會(huì)跟著腫瘤細(xì)胞一起跑到身體的其他部位。

為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，他們對(duì)原位腫瘤、肉眼可見(jiàn)的肺轉(zhuǎn)移灶、含有微小轉(zhuǎn)移灶的肺組織以及正常的肺和乳腺組織進(jìn)行細(xì)菌16S測(cè)序。

“分析結(jié)果顯示，早期肺轉(zhuǎn)移的細(xì)菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散，漸漸開(kāi)始受肺部微環(huán)境的影響。”蔡尚介紹。

再通過(guò)分離并染色循環(huán)腫瘤細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠帶著胞內(nèi)菌“跑到”遠(yuǎn)端器官；而回輸這些胞內(nèi)菌到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可以看到腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)“跑動(dòng)”過(guò)程中的生存能力更強(qiáng)，甚至那些不容易轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，比如乳腺癌細(xì)胞，在輸入胞內(nèi)菌以后，也開(kāi)始發(fā)生轉(zhuǎn)移。

“這就有力地證明了胞內(nèi)菌可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。”蔡尚說(shuō)。

胞內(nèi)菌為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移“撐場(chǎng)子”

為什么胞內(nèi)菌可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移？

“事實(shí)上，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞沒(méi)有我們想象中的那么威力無(wú)邊，血管里的血壓會(huì)對(duì)它造成損傷。”蔡尚說(shuō)。

他補(bǔ)充說(shuō)，其團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)菌入侵腫瘤細(xì)胞后，會(huì)通過(guò)特定的信號(hào)通路來(lái)重塑腫瘤細(xì)胞骨架，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗血管里的壓力，避免其在轉(zhuǎn)移過(guò)程中受到損傷。

這就解釋了，為什么擁有胞內(nèi)菌的腫瘤細(xì)胞“跑到”遠(yuǎn)端器官的能力更強(qiáng)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)從小鼠回歸到人體，收集了配對(duì)的乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結(jié)組織，分析各自菌群的組成。

“結(jié)果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相同的微生物譜和動(dòng)態(tài)變化。這表明，人乳腺癌菌群可能在人類癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起著相似的作用。”蔡尚說(shuō)。

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